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La découverte de neurotransmetteur dans les poissons électriques
Erik Harvey-Girard

Les découvertes importantes tirent souvent profit des caractéristiques particulièrement favorables d’un organe ou d’un organisme. La découverte du premier neurotransmetteur, l’acétylcholine, dans l’organe électrique des poissons électriques en est un cas frappant.

 

Dans la seconde moitié du 19e siècle, le physiologiste Claude Bernard étudia le mécanisme d’action du curare. Ce poisson d’origine végétale est utilisé par des Indiens d’Amazonie pour paralyser leur proie avec des fléchettes projetées à l’aide de sarbacanes. En 1878, il proposa que le curare empêchait le contact entre les nerfs et le muscles en « intoxiquant » le nerf. E. Vulpian, son élève, montra plus tard que le curare bloquait la communication entre les nerfs et les muscles.

 

Le premier a avoir émit l’hypothèse de l’existence d’un messager chimique entre les neurones est l’espagnol Santiago Ramon y Cajal (1852-1934), un des fondateurs des neurosciences. A partir de techniques histologiques qu’il a améliorées, il a décrit le neurone comme étant l’unité fonctionnelle de base du système nerveux. Cajal était un artiste de l’anatomie microscopique. Pour la petite histoire, Cajal, fils d’un médecin, passa une grande partie de sa jeunesse à observer et peindre la nature. Il voulait devenir peintre, mais son père le poussa plutôt vers la médecine. Il en vint à appliquer son grand talent de fin observateur et de dessinateur à la microscopie du système nerveux. Entre autres, il observa un espace (fente synaptique) entre les neurones à leur contact (synapse). De là, il a émit l’hypothèse d’un mode communication chimique entre les neurones (ça sera prouvé un quart de siècle plus tard).
Représentation des neurones du cortex cérébral par Cajal

 

En étudiant les effets du système parasympathique, le physiologiste anglais Dale (1914) observa qu’une substance chimique, l’acétylcholine (ACh), produisait des actions semblables à celui-ci sur le cœur (ralentissement du rythme cardiaque), mais ces effets étaient de courte durée. Il en déduisit que l’ACh reproduisait l’action des nerfs parasympathiques et qu’elle devait être rapidement inactivée ou détruite. Puis, Loewi et Navratil (1921, 1926) effectuèrent des expériences, aujourd’hui classiques, sur la stimulation du nerf vague (système parasympathique), innervant un cœur isolé de grenouille perfusé par du sérum physiologique. Ils observaient un ralentissement du rythme cardiaque dû à l’action du nerf vague. En plaçant la solution de perfusion provenant de ce cœur en contact avec un second cœur isolé de grenouille, ce deuxième cœur diminuait la fréquence de ses battements à son tour. Le premier cœur avait libéré une substance, qu’ils nommèrent Vagusstoff (substance vagale), capable de ralentir le second cœur. Loewi montra plus tard que la substance vagale était en fait de l’acétylcholine.
Structure de l'acétylcholine
Les travaux faits par Dale et Loewi suggérèrent que la transmission nerveuse implique la libération d’acétylcholine des terminaux nerveux pré-synaptiques et son interaction avec des récepteurs dans la membrane post-synaptique des muscles. Cet action était très rapide et difficile à déterminée, car une enzyme, la cholinestérase (Stedman et al. 1932) détruisait rapidement l’acétylcholine en l’hydrolysant en acétate et choline. Cependant, ils n’avaient pas pu montrer directement la libéraion de l’acétylcholine.

 

A la Sorbonne, Nachmansohn et Marnay (1937, 1938) avait montré que l’activité de la cholinestérase était, dans les muscles de grenouille, plus importante dans sa section innervée que dans sa portion sans nerf. Lorsque l’expérience fut reprise dans l’organe électrique de Torpedo marmata, Nachmansohn et Lederer (1939) trouvèrent que l’activité de la cholinestérase était encore plus élevée dans celui-ci que dans les muscles de grenouille. Cette forte concentration de cholinestérase dans un organe spécialisé suggérait une certaine fonction de l’acétylcholine dans la génération de la décharge des poissons électriques.

 

Fessard, qui étudiait l’électrophysiologie de l’organe électrique de Torpedo, avait montré que la décharge de l’organe électrique était déclenchée par la libération d’une substance dépolarisante des terminaux des nerfs électromoteurs, possiblement l’acétylcholine.

 

Fessard invita Nachmansohn et Feldberg (de Cambridge, à l’époque et qui avait travaillé avec Dale) à venir travailler à l’Université de Bordeaux à Arcachon. Durant l’été 1939, ils établirent que l’acétylcholine était responsable de la transmission synaptique aux synapses électromotrices de l’organe électrique de Torpedo (Feldberg, Fessard et Nachmansohn, 1939; Feldberg et Fessard, 1942). Ils ont basé cette interprétation sur trois preuves scientifiques. Premièrement, les extraits  d’organe électrique, dans des conditions qui préviennent la destruction de l’ACh, contiennent une substance qui a les mêmes effets que l’ACh sur tous les systèmes testés (coeur et muscle abdominal de grenouille, muscle dorsal de sangsue, pression sanguine du chat, etc.) et a les mêmes propriétés chimiques que l’ACh (sensibilité à la cholinestérase et aux solutions alcalines). Deuxièmement, l’ACh est libérée dans les perfusats de l’organe électrique stimulé par les nerfs. Finalement, l’injection artérielle près de l’organe électrique d’ACh entraîne une décharge similaire à celle qui est évoquée par la stimulation nerveuse.

 

Schéma en coupe d'un récepteur nicotinergique de l'acétylcholine, AChR
Nachmansohn déménagea aux Etats-Unis où il rencontra Coates un passionné des anguilles électriques qui travaillait à l’aquarium de New York. Malgré la Deuxième Guerre Mondiale qui faisait rage, Coates  réussissait à s’approvisionner en anguilles électriques. Nachmansohn, en étudiant les réactions chimiques fournissant l’énergie pour la conduction électrique, découvrit l’enzyme choline transférase qui synthétise l’ACh à partir de la choline et de l’acétyl-CoA. Cette enzyme est présente dans les neurones libérant l’ACh. Ces recherches étaient subventionnées par le Département de la Guerre des USA qui était intéressé par les effets du DFP (di-isopropyl fluroophosphate), un gaz neurotoxique qui agit en bloquant la transmission synaptique. Nachmansohn montra que le DFP inhibe l’action de l’acétylcholinestérase.

 

Comme une médaille a deux côtés, les travaux sur les neurotransmetteurs, les molécules libérées par les neurones aux des synapses en tant que messagers chimiques, ont stimulé un autre secteur de recherche. S’il y a un messager chimique libéré d’un côté de la synapse, il doit y avoir un récepteur pour l’accueillir de l’autre côté. Après avoir été émise en 1900 par Paul Erlich, cette théorie de la « clef et de la serrure » fut reprise par Langley qui émit l’hypothèse que l’acétylcholine agissait sur le muscle, car « il existait un récepteur » pour l’ACh à la surface des cellules musculaires. Dale développa cette théorie du récepteur (1959) et Nachmansohn l’appliqua aux récepteurs de l’ACh, puis ses élèves Karlin et Changeux prirent le relais.

 

Les poissons électriques ont toujours intrigués les humains et ont fait partie de recherches des plus stimulantes qui furent, permettant même l’invention de la pile électrique, la découverte de la conduction nerveuse, la découverte de la transmission synaptique par un neurotransmetteur. Encore aujourd’hui, les poissons fortement électriques sont utilisés comme modèle d’étude de la transmission synaptique. Les poissons faiblement électriques sont, quant à eux, devenus des modèles classiques dans la compréhension des systèmes sensoriels en neuroscience.

 
Schéma général d'une synapse à l'acétylcholine.






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Références
Erik Harvey-Girard.  "La découverte de neurotransmetteur dans les poissons électriques."  Apteronote. Ed. Erik Harvey-Girard. Ottawa: Mai 28, 2005. <  >
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