La mémoire non associative sert généralement à ajuster le niveau de sensibilité d’un système sensoriel ou l’intensité d’une réponse motrice. On a qu’à penser au fait qu’on oublie la présence des vêtements que l’on porte ou à l’adaptation de notre vision et de notre ouie à l’intensité des stimuli. Ce type de mémoire est très répandu chez toutes les espèces animales pour une panoplie de fonctions. Même les invertébrés montrent des phénomènes de mémoire non associative. Par exemple, les aplysies, de gros escargots de mers, ajustent l’intensité du réflexe de retrait de leur siphon en fonction de l’intensité du courant marin ou du toucher qu’elles reçoivent près de celui-ci.

La LTFE, ou élévation de fréquence à long terme, est une forme de mémoire non associative induite suite à la rencontre d'un congénère avec une EOD de fréquence similaire. Les temps d'application du stimulus sont représentés par les barres noires sous la courbe. (Référence: Zakon et al. EOD modulations of brown ghost electric fish: JARs, chirps, rises, and dips. J Physiol Paris. 2002 Sep-Dec;96(5-6):451-8.)

On reconnaît assez bien ce type de mémoire au niveau comportemental, mais on connaît peu ses bases cellulaires et moléculaires chez les vertébrés. Récemment, l’équipe de Harold Zakon a élucidé chez les poissons faiblement électriques certaines bases cellulaires et moléculaires d’une forme de mémoire non associative que l’on nomme l’élévation de la fréquence à long terme (LTFE ou long-term frequency elevation).

Commençons par un petit résumé de choses discutées ailleurs. La décharge de l’organe électrique (EOD) produite pour générer le champs électrique d’un poisson faiblement électrique est sous le contrôle direct du noyau Pace-Maker (PM). Pour chaque potentiel d’action des neurones du noyau PM, un cycle de la EOD se produit. La fréquence de décharge du noyau PM reflète donc directement la fréquence de la EOD. Pour lui permettre de bien effectuer sa tâche, le noyau PM reçoit, via des fibres afférentes, des informations de deux centres de contrôles supérieurs: le noyau pré-pacemaker (PPn) dans le diencéphale et le noyau pré-pacemaker sous-lemniscal (SPPn) dans le mésencéphale. Le PPn est divisé en deux régions anatomiquement distinctes : le PPnG, chargé du contrôle des montées graduelles) et le PPnC, régulant les chirps. (Voir PM et lobbyistes).

La LTFE peut être induite dans une préparation du noyau Pace-Maker isolé en stimulant les fibres provenant des noyaux supérieurs de contrôle avec (A) un stimulus long de basse fréquence ou (B) un court stimulus de haute fréquence. Les temps d'application du stimulus sont représentés par les barres noires sous la courbe. (Référence: Oestrich et al. A "Sample-to-Hold" Pulse-Counting Integrator as a Mechanism for Graded Memory underlying Sensorimotor Adaptation. Neuron. 2006; 49, 577-588.)

Lorsque deux poissons à proximité émettent à des fréquences similaires, une interférence se produit entre les deux décharges ondulatoires, ce qui a pour effet « d’aveugler » les deux poissons. Pour remédier au trouble d’aveuglement, les poissons-couteaux bruns ont développé un réflexe d’évitement de l’interférence (Voir JAR) qui permet à celui qui a la fréquence la plus élevée, de l’élever encore plus afin de réduire les problèmes d’interférence à un niveau acceptable, en éloignant les deux fréquences d’émission électrique. Le JAR est un phénomène qui dure aussi longtemps que l’interférence est présente, mais qui s’arrête aussitôt que le signal à la base de l’interférence s’arrête (autrement que l’autre poisson parte).

Par contre, si le signal « étranger» demeure longtemps, la fréquence de la EOD du poisson qui produisait le JAR peut demeurer plus élevée que normal pendant plusieurs heures par la suite. Cette élévation de fréquence à long terme (LTFE) est une adaptation sensorimotrice qui représente une forme de mémoire non associative. Cette mémoire permet à un poisson qui a récemment rencontré un congénère avec une fréquence d’émission proche de la sienne, d’être déjà en position d’éliminer les problèmes d’interférence même s’il y a un certain temps que la rencontre s’est produite.

En laboratoire, on peut reproduire chez un poisson couteau-brun cette mémoire non associative en présentant une onde électrique sinusoïdale de fréquence similaire à celle qu’il produit normalement. Sa fréquence d’émission augmentera fortement pendant la présentation du stimulus (dû au JAR) et demeurera élevée pendant plusieurs heures par la suite (LTFE).

Les neurones du Pace-Maker comptent et intégrent les pulses de stimulation des fibres afférentes pour effectuer la LTFE. (A et B) La LTFE demeure constante lorsque la fréquence de stimulation augmente et que la durée de stimulation diminue (le nombre de pulses demeure constant). (C et D) Les neurones du PM sont sensibles au nombre de pulses de stimulation, mais pas au patron de stimulation. Les temps d'application du stimulus sont représentés par les barres noires sous la courbe. (Référence: Oestrich et al. A "Sample-to-Hold" Pulse-Counting Integrator as a Mechanism for Graded Memory underlying Sensorimotor Adaptation. Neuron. 2006; 49, 577-588.)

Pour mieux étudier la manière dont ce type de mémoire se produit, l’équipe de Harold Zakon a montré que la LTFE peut être reproduite dans une préparation du noyau PM isolé. Cette propriété est intrinsèque au noyau PM. C’est un énorme avantage car cette préparation permet d’étudier le phénomène de LTFE en vase clos, sans dérangement, bruit de fond et autres choses que les expérimentateurs demeurent incapables de contrôler.

Dans la préparation isolée du noyau PM, lorsque les fibres afférentes en provenance des noyaux de contrôle sont stimulées, le noyau PM répond par une élévation de la fréquence typique du JAR, que l’on dit alors fictif (on est quand même dans une préparation qui n’est plus tout à fait naturelle : les connexions à l’organe électrique n’étant plus là). Lorsque la stimulation des fibres afférentes est à basse fréquence et dure 20 minutes, la fréquence de décharge du PM demeure élevée pendant des heures malgré l’arrêt de la stimulation, et retourne graduellement au niveau de base selon un décours semblable à la LTFE du poisson (entier et vivant !). Avec une stimulation à haute fréquence et de courte durée, une LTFE de niveau comparable est produite.

L’induction de LTFE d’amplitudes comparables, à l’aide de stimulation rapide et courte ou lente et longue, a mis les chercheurs sur la piste d’un compteur de d’influx nerveux. L’idée est que les cellules du noyau PM « comptent » le nombre de stimulations en provenance des afférences, et selon ce nombre, augmenteront leur fréquence de décharge. Pour prouver cette idée, l’équipe de Zakon a stimulé les fibres afférentes d’un noyau PM isolé à différentes fréquences selon des durées diverses ou différents patrons de stimulation, tout en conservant le même nombre de pulsations. Résultat : les neurones du PM tiennent compte uniquement du nombre total de stimulations, peu importent la fréquence, la durée ou le patron de stimulation. Ainsi, les neurones du noyau PM sont des compteurs et des intégrateurs d’influx nerveux afin de mémoriser l’élévation de fréquence qu’ils doivent effectuer.

Faisons le point. Les poissons couteau-brun mémorisent à long terme de façon non associative l’augmentation de fréquence de la EOD suite à une rencontre prolongée avec un congénère émettant à la même fréquence. Le noyau PM est le siège de cette mémoire sensorimotrice. Les neurones du noyau PM reçoivent des informations de noyaux supérieurs qui leur indiquent quelle fréquence de décharge adopter. Pour se faire, les neurones du noyau PM comptent et intègrent le nombre d’influx nerveux qu’ils reçoivent et fixent leur fréquence de décharge à partir de ces informations. Bon ! ça donne une bonne idée sur ce qui se passe aux niveaux comportemental et cellulaire. Mais, comment ces neurones arrivent-ils à faire ce décompte ? Ici, la réponse devient moléculaire.

La LTFE s'explique par des causes moléculaires (activation des récepteurs NMDA, influx de calcium, activation de canaux TRP, dépolarisation) des neurones du noyau Pace-Maker afin d'augmenter leur excitabilité et leur fréquence de décharge.

Harold Zakon est ses collègues ont tiré profit du fait que la LTFE nécessite une transmission synaptique entre les fibres afférentes des noyaux supérieurs et des neurones du noyau PM. Ils ont simulé chimiquement la transmission synaptique en ajoutant directement sur le noyau PM isolé un composé proche du neurotransmetteur glutamate, le NMDA (n-methyl-D-aspartate). Le NMDA active une classe particulière de récepteurs post-synaptiques que l’on nomme justement récepteurs NMDA (NMDAR). L’ajout de NMDA directement sur le noyau PM active les NMDAR présents dans les synapses et génère une augmentation de la fréquence de décharge du noyau PM très similaire à la LTFE (notée LTFE_NMDA). Inversement, bloquer les récepteurs NMDA bloque la LTFE_NMDA. La LTFE_NMDA semble donc être le pendant biochimique de ce type de mémoire non associative.

Les récepteurs NMDA activés sont perméables aux ions calcium (Ca⁺⁺). L’entrée de Ca⁺⁺ dans une cellule est connue pour activer plusieurs processus d’adaptation cellulaire. Ici, l’entrée de Ca⁺⁺ via les récepteurs NMDA dans le neurone active un type particulier de canaux ioniques, les canaux TRP. En effet, en éliminant le calcium extracellulaire pour empêcher l’influx d’ions Ca⁺⁺ ou en bloquant les canaux TRP avec des inhibiteurs spécifiques, on arrive à bloquer l’apparition de la LTFE_NMDA.

Les canaux TRP, ainsi nommés pour Trasient Receptor Potential, se retrouvent dans une grande variété de neurones, en particulier les neurones sensoriels (Voir TRP). Les canaux TRP sont des protéines transmembranaires qui forment des canaux perméables aux ions. On retrouve certains canaux TRP dans les neurones du noyau Pace-Maker, entre autres un type de canaux TRP sensible aux ions Ca⁺⁺, qui stimulent leur ouverture. L’entrée de Ca⁺⁺ dans les neurones du noyau PM activerait les courants de canaux TRP de façon linéaire. L’activation des canaux TRP dépolariserait les neurones du PM, ce qui augmenterait leur excitabilité, et par conséquent leur fréquence de décharge.

Pour déployer dans son arsenal comportemental une capacité de mémoire quelconque, tout animal doit stocker l’information dans son réseau de neurones grâce à la machinerie moléculaire de ceux-ci. C’est précisément, ce que font les neurones du noyau Pace-Maker, grâce à leur connexions synaptiques, leur récepteurs NMDA et leur canaux TRP, en permettant à une forme de mémoire non associative, la LTFE, de prendre forme chez les poissons couteau-brun.

Références Erik Harvey-Girard.  "La LTFE, une mémoire non associative et un compteur de pulses."  Apteronote. Ed. Erik Harvey-Girard. Ottawa: Mar 11, 2006. <  >